海外研究(en/ja)

ここでは、海外での研究事例の要約(原文)と、その和訳を紹介しています。

2.Regulation of lifespan by neural excitation and REST

Abstract
The mechanisms that extend lifespan in humans are poorly understood. Here we show that extended longevity in humans is associated with a distinct transcriptome signature in the cerebral cortex that is characterized by downregulation of genes related to neural excitation and synaptic function. In Caenorhabditis elegans, neural excitation increases with age and inhibition of excitation globally, or in glutamatergic or cholinergic neurons, increases longevity. Furthermore, longevity is dynamically regulated by the excitatory–inhibitory balance of neural circuits. The transcription factor REST is upregulated in humans with extended longevity and represses excitation-related genes. Notably, REST-deficient mice exhibit increased cortical activity and neuronal excitability during ageing. Similarly, loss-of-function mutations in the C. elegans REST orthologue genes spr-3 and spr-4 elevate neural excitation and reduce the lifespan of long-lived daf-2 mutants. In wild-type worms, overexpression of spr-4 suppresses excitation and extends lifespan. REST, SPR-3, SPR-4 and reduced excitation activate the longevity-associated transcription factors FOXO1 and DAF-16 in mammals and worms, respectively. These findings reveal a conserved mechanism of ageing that is mediated by neural circuit activity and regulated by REST.

nature(Published: 16 October 2019)

2.神経の活性化とRESTたんぱく質(※1)が寿命を決定付ける

要約
ヒトの寿命を延ばす仕組みは、十分に理解されていない。ヒトの長寿命は、神経の活性化とシナプス機能に関連する遺伝子の発現の低下に特徴づけられる、大脳皮質にあるトランスクリプトームシグネチャー(※2,※3)と明確に関係がある。

線虫(カエノラブディティス エレガンス)では年齢とともに神経の活性化がみられ、活性化の抑制は全体的に、またはグルタミン酸作動性ニューロン(※4)やコリン作動性ニューロン(※5)の寿命を伸ばした。
寿命は、興奮と抑制という神経回路のバランスによって動的に決定付けられる。転写制御因子であるREST(RE1(※リプレッサーエレメント1 )-silencing transcription factor)は、長寿のヒトでは上方制御され、活性化に関連する遺伝子を抑制する。RESTが欠落しているマウスの場合、成長の過程で皮質の活動と神経細胞の活性化の増加が特にみられた。同様に、線虫のRESTオーソログ遺伝子(※6)であるspr-3やspr-4の機能喪失がある場合、神経活性化は増加し、長寿に関連するdaf-2変異体の寿命は減少した。野生のワームでは、spr-4の過剰発現が活性化を抑え、寿命を伸ばした。REST、spr-3、spr-4および抑制された活性化(=興奮)は、哺乳類やワームにある長寿に関連する転写因子のFOXO1とdaf-16をそれぞれ活発にさせた。

これらの発見は、神経回路の活性化やRESTたんぱく質によって決定付けられる加齢のメカニズムを明らかにした。
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※1 RESTたんぱく質:
神経細胞以外の細胞で特に多く発現している転写抑制因子。神経細胞特異的な遺伝子発現を抑制する。

※2 トランスクリプトーム
特定の状況下において細胞中に存在する全てのmRNA(ないしは一次転写産物、transcripts)の総体を指す呼称

※3 シグネチャー
ある特定の状況を特徴づける遺伝子群の発現パターン

※4 グルタミン酸作動性ニューロン
中枢神経系で速い興奮性伝達を担い、脳の広範囲で主に投射ニューロンとして機能するニューロン

※5 コリン作動性ニューロン
線条体、側坐核、黒質や視床へ投射するニューロン。線条体・側坐核・黒質への投射は運動機能や動機付けに、視床への投射は覚醒状態の調節に関与すると考えられている。

※6 オーソログ遺伝子
同じ先祖遺伝子から進化した遺伝子

nature(2019年10月16日公開)※海外サイト

1.Dietary salt promotes cognitive impairment through tau phosphorylation

Abstract
Dietary habits and vascular risk factors promote both Alzheimer’s disease and cognitive impairment caused by vascular factors. Furthermore, accumulation of hyperphosphorylated tau, a microtubule-associated protein and a hallmark of Alzheimer’s pathology, is also linked to vascular cognitive impairment. In mice, a salt-rich diet leads to cognitive dysfunction associated with a nitric oxide deficit in cerebral endothelial cells and cerebral hypoperfusion. Here we report that dietary salt induces hyperphosphorylation of tau followed by cognitive dysfunction in mice, and that these effects are prevented by restoring endothelial nitric oxide production. The nitric oxide deficiency reduces neuronal calpain nitrosylation and results in enzyme activation, which, in turn, leads to tau phosphorylation by activating cyclin-dependent kinase 5. Salt-induced cognitive impairment is not observed in tau-null mice or in mice treated with anti-tau antibodies, despite persistent cerebral hypoperfusion and neurovascular dysfunction. These findings identify a causal link between dietary salt, endothelial dysfunction and tau pathology, independent of haemodynamic insufficiency. Avoidance of excessive salt intake and maintenance of vascular health may help to stave off the vascular and neurodegenerative pathologies that underlie dementia in the elderly.

nature(Published: 23 October 2019)

1.食事の塩分がタウたんぱく質のリン酸化をもたらし、認知機能障害を促進させる

要約
食習慣の不摂生や血管の不健康は、アルツハイマー病や認知機能障害を促進させる。さらに、過剰リン酸化タウたんぱく質や微小管結合タンパク質、およびアルツハイマーにみられる特徴の蓄積は、血管に関連する認知機能障害と無関係ではない。マウスによる実験では、塩分が豊富な食事は大脳内皮細胞の一酸化窒素の欠乏や、大脳の血流低下に関連する認知機能障害をもたらすことが分かっている。
この研究によって、食事の塩分がマウスの認知機能障害をもたらすタウたんぱく質の過剰リン酸化を誘発することと、これらの影響が内皮の一酸化窒素の産生を回復させることによって防げることが示された。

一酸化窒素の不足は、神経細胞のカルパイン(※1)のニトロシル化を減少させ、酵素の活性化を引き起こし、サイクリン依存性キナーゼ5が活性化されることによってタウたんぱく質のリン酸化を引き起こす。塩分が引き起こす認知機能障害は、慢性的な大脳の血流低下や神経血管不全があったとしても、タウたんぱく質がないマウスや抗タウたんぱく質抗体を持つマウスには見られない。これらの発見は、血行不良とは無関係に、食事の塩分、内皮機能障害、およびタウたんぱく質に関する病理の間にある因果関係を明確にしている。過度な塩分摂取を抑え、血管の健康を維持することで、高齢者の認知症に潜む血管や神経変性に関する病理を予防できるかもしれない。

※1.カルシウム依存的非リソソームシステインプロテアーゼファミリーに属するタンパク質

nature(2019年10月23日公開)※海外サイト
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